作者： 路人丙
新闻事件
今天《自然》杂志发表一篇两位EMA官员撰写的文章、呼吁药厂公布更多阴性结果，以便业界共同从中吸取教训、尤其是阿尔茨海默病这样高度复杂疾病药物的研究。作者说现在制药业和学术界在分享生物标记、工具化合物、和有些数据方面有不小进步，但在很多其它方面还需要改进、尤其是负面数据不够公开透明。EMA利用其特殊身份与多家公司私下讨论了14个失败和进行中的AD临床试验（共12000病人），追踪了其中立项根据、开发计划、临床前筛选模型、早期临床信号评价、终止逻辑等。作者说药物研究未公开的信息可能是最重要的信息，希望这类讨论能扩大到其它疾病领域。
药源解析
遗憾的是这个呼吁公开透明的文章本身也是支支吾吾，说是因为法律限制无法公开太多会议信息。作者说经过与厂家私下单独讨论这些失败临床，他们对AD疾病进展、如何调控目标靶点、调控到何种程度、中枢药物覆盖等细节有个更深刻的理解。但具体学到什么并没说，只是隔靴搔痒地说AD临床招募病人除了失智还要考虑粉状蛋白病理变化、评价疗效需要更加标准化指标等。
80%进入临床研究的药物无法上市、AD药物的失败率更高。高失败率是新药开发成本高居不下的最核心原因，所以提高成功率是制药业的一个最重要工作。公开失败临床药物从靶点选择开始到最后终止的海量复杂数据无疑会对整个行业有重大指导意义，即使只公布关键数据也非常有用。但遗憾的是很多数据是技术秘密，有些失败临床可能会影响上市产品销售、厂家也没有动力公布。另外学术杂志也传统上不愿发表失败结果，更关注真正进展、而不是用来学习的经验教训。
但是这些数据里确实富含大量可以借鉴的经验和可避免的失误，很可能这个行业都在重复几个最关键的错误。如果只有KO才能看到表型变化的靶点可能需要深度长期抑制，开发这样靶点抑制剂与只需要激活10%就起效的部分激动剂比对选择性要求高很多、成为一个风险因素。最后成功的药物都是正态分布的尖尾巴，无法教大家如何从中值开始走到这一步。这如同通过研究世界男篮锦标赛队员提高世界人口平均身高，这些经过严格筛选的队员已经丢失了大部分提高平均身高的关键信息。所有成功药物都是一样的，但是发现这些药物的途径却各有各的不同。那些失败的药物才能真正告诉你哪个途径更可能成功。
虽然进入临床的药物失败率很高，但是每个进入临床的药物都有几十上百的高水平科研结果支持、都有无数KOL在各种会议上的高调支持。所以基础研究同样存在阳性结果优先发表问题。2005年Ioannidis发表一篇文章宣称多数发表科研结果是错误的，后来他又陆续发表更具体针对医药研究的类似结果、都指出多数进入文献的科研结果不可靠。当然所有企业都会进行内部评估，但过度失衡的公开数据会潜移默化地影响项目决策。
有关发表负面结果的提议已经讨论多年，但失败结果多数还是被雪藏了。这严重影响同行对一个科学假说的准确评价，如果只看部分天上的云彩可以是任何形状。从基础研究开始到一个项目终止的每一步都需要客观、平衡的评价，但几乎任何一步都被选择性发表阳性结果的现实在一定程度上扭曲。这可能是尽管无数人提出各种提高新药产出效率的策略但新药失败率仍然高居不下的主要原因。
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