伊利诺伊大学的一项研究报告称，一种针对肉瘤癌细胞内受体的新化合物会缩小肿瘤并阻碍其在小鼠和猪体内传播的能力。
研究人员进行了一项为期多年的跨学科研究，从筛选潜在的候选药物到鉴定和合成一种化合物，将其包装成纳米颗粒以便在细胞中递送，在细胞培养物中进行测试，最后在小鼠和猪肉中进行测试肿瘤。
“肉瘤的预后很差。肉瘤是罕见的肿瘤，但它们异质性很高，很难治疗，”研究负责人，生物工程教授，卡莱伊利诺伊医学院的Dipanjan Pan说。 “我们靶向癌细胞内的这种受体，即孤儿核受体，是各种肉瘤的一种更普遍的目标，而不是细胞表面的标记。
Pan的小组的合作者动物科学教授Lawrence Schook称：猪与人类有许多相似的解剖学和生理学，Schook教授研究小组开发了一种特殊类型的癌症易感猪，称为“oncopigs”。
“Oncopigs被设计成具有导致人类癌症的主要突变。因此，肿瘤可以随时在任何组织中产生，”Schook说。
研究人员针对一种名为维甲酸X受体的蛋白质，这种蛋白质在肉瘤和其他癌细胞中含量很高，但在健康细胞中含量很低。已开发出针对RXR的药物类别，但其毒性很大，仅限于临床上的局部应用。在努力降低毒性的同时，Pan的研究小组发现，临床批准的药物的细长结构与目标蛋白的球状形状并不完全匹配。研究人员决定寻找能够更好地适应RXR的新化合物，提供更多的活性和更少的副作用。
他们首先通过计算筛选超过20,000种化合物，寻找最符合RXR目标的结构。他们将这个领域缩小到少数几个候选物，然后挑选出最有希望在实验室中合成的之一。
生产这种化合物后，研究人员发现它不会溶于水 - 这意味着它不易被人体使用。为了解决这个问题，该小组设计了一种纳米粒子，其中候选药物可以被包装用于在癌细胞内运输和递送。
研究人员测试了该化合物的功效和毒性，首先是在实验室的组织培养中，然后是在注射癌细胞形成肿瘤的小鼠中，然后是在已经发生皮肤肉瘤的肿瘤中。
通过实验，作者发现他们的新候选药物的效力是现有药物的三倍多。肿瘤不仅缩小，而且癌细胞不太可能繁殖，移动性降低，降低了其扩散到其他组织的能力。研究人员没有发现任何明显的毒性活动，但他们确实观察到随着时间的推移似乎消退的轻微副作用。他们警告说，需要进一步研究以确定副作用和有效剂量。
资讯出处：New drug seeks receptors in sarcoma cells, attacks tumors in animal trials
原始出处：Mao Ye et al. Design, Synthesis, and Characterization of Globular Orphan Nuclear Receptor Regulator with Biological Activity in Soft Tissue Sarcoma. Journal of Medicinal Chemistry, 2018; 61 (23): 10739 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01387