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诺华:mRNA是尚未开发的药物靶点富矿吗?

2018-03-22 15:54:14 来源:药明康德

在药物发现中,蛋白质可能是王——几乎是所有小分子药物的靶点,但仍有一个更大的、未开发药物靶点:RNA。

对于RNA的经典观点是长而松散的分子之一,缺乏特征性,高度有序的结构,使得一些蛋白质可与小分子药物化。信使RNA(mRNA)是制造蛋白质的分子蓝图,但由于它仅仅是一个细胞信使分子,因而名声不佳。然而,越来越多的科学家和生物技术初创公司的观点正在转变,他们认为某些RNAs可能像蛋白质一样形成药物结构。

现在,北卡罗来纳大学(University of North Carolina,UNC)和诺华生物医学研究所(Novartis Institutes for Biomedical Research)的研究人员正在进行的一项研究表明,mRNA结构比想象中的更为广泛和重要。该团队大胆表示,在mRNA中普遍存在的功能结构特征迄今为止未被发现,而且还有数千种结构尚待发现。

此外,这项研究揭示了这家大型药企对寻找与疾病相关的、对RNA有影响的小分子的强烈兴趣。诺华表示,其已花了数年的时间研究RNA的可药性,希望能阻断会产生致病蛋白的mRNA。

北卡罗来纳大学Kevin Weeks实验室的Anthony Mustoe博士说:“教科书告诉我们mRNAs是线性分子,蛋白质结构是重要的。”但几十年来,科学家们假设RNA结构也可能影响其功能。“直到最近,限制因素是我们只能研究单个分子,”Mustoe博士说。

为了克服这一局限性,UNC和诺华的研究人员使用化学探针技术将RNA结构映射到大肠杆菌转录组——它的整个RNA。该方法由Kevin Week博士设计,将化学试剂与高通量测序相结合,以确定RNA区域是否稳定或不受约束。Floppy RNA结构使单个RNA碱基暴露,因此它们很容易与Weeks试剂反应。相反,稳定结构的反应性较低。

研究小组随后查看了来自细胞中最丰富的RNA数据——194个RNA转录编码了400个基因。(细菌与人类不同,有时在单个mRNA上编码多个基因。)稳定的mRNA结构非常普遍。“这让我们非常震惊,”领导诺华研究团队的生物学家Razvan Nutiu博士说,“基本上每个基因都显示出某种结构,而且所有的结构看起来都非常多样,彼此之间也有很大的不同。”

为了确定这些结构是否重要,研究小组测试了具有不同结构程度的mRNA区域产生的蛋白质水平。他们发现,当mRNA在其核糖体结合位点高度结构化时,细胞的蛋白质制造机器占据蛋白质表达水平的位置要低得多。当核糖体结合位点几乎没有结构化时,核糖体很容易将mRNA转化成许多蛋白质的拷贝。

“每个mRNA本质上都有自己的个性,”Weeks博士说,“我们观察到基本上每一个基因的蛋白质表达都受到RNA结构的显著和重要调节。”

对于诺华来说,这个实验仅仅是个开始。“我认为潜力巨大,”Nutiu博士说,“我们的最终目标肯定是研究RNA在人体内的结构,RNA结构如何影响功能,以及这种功能如何与疾病联系起来。”

Nutiu博士说,诺华在癌症、心血管疾病、肌肉骨骼疾病、神经疾病和其他疾病领域靶向RNA。除了研究mRNA,诺华还在研究非编码RNAs,其不会制造蛋白质,但参与调控其他基因。“我非常高兴看到诺华的承诺以及他们的开放态度,”Nutiu博士补充道,“我们对于合作并帮助这一领域提升到新的水平非常感兴趣。”

参考资料:

[1] Novartis, UNC study suggests mRNA structures are a common, untapped pool of drug targets

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