作者： 蔡德山
国家药品监督管理局日前公布信息，根据《中华人民共和国药品管理法》和中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的精神，为加快境外已上市临床急需新药进入我国市场，国家药品监督管理局、国家卫生与健康委员会组织有关专家，对近年来美国、欧盟或日本批准上市新药进行了认真的梳理，遴选出了Alectinib Hydrochloride等48个境外已上市临床急需新药名单。
刚需推动新药上市
迄今为止，国内外临床上对家族性高胆固醇血症的管理中，他汀仍是首选药物。与此同时，在降胆固醇差异化、个性化治疗的发展进程中，他汀也表现出部分纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗不足，临床上应用他汀类药物在控制低密度脂蛋白胆固醇水平欠佳，即使增大剂量，其疗效并不成正比。
随着国外生物工程及小分子新药的开发，Evolocumab、Alirocumab 、Lomitapide和Mipomersen相继面世，推动了高胆固醇血症的治疗药物的发展进程。
新公布的48个境外已上市临床急需新药名单中，心血管药物有6个品种，其中降血脂药物有3个，分别为Evolocumab、Lomitapide和Mipomersen。
表1：遴选的降高胆固醇血症新药
PCSK9抑制剂Evolocumab
2018年7月31日，依洛尤单抗(Evolocumab)获得国家药监局批准，成为首个在中国上市的 PCSK9抑制剂类新药，商品名瑞百安，批准用于治疗成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)。家族性高胆固醇血症已列为我国121个罕见病目录中的一个病种，进一步深入研究仍是国内前沿课题，国内的信达生物、君实生物、西威埃等企业已对PCSK9开展研究并获得了临床试验批件。
2015年8月28日美国FDA批准了安进公司的Evolocumab皮下注射剂上市，商品名为Repatha，规格为140mg/mL，此前该产品于2015年7月15日首先通过欧盟批准。
家族性高胆固醇血症(FH)是一种遗传性疾病。在西方国家，普通人群杂合子FH患病率大约为1/500万，纯合子FH约为1/100万，预计全球FH患者总数约1400万～3400万。依洛尤单抗是美国FDA批准的第2个PCSK9抑制剂，此前FDA批准了赛诺菲安万特的Alirocumab(阿仑珠单抗)上市，商品名Pralent。
PCSK9为前蛋白转化酶枯草溶菌素9蛋白，该蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能力，而LDL-C被公认为心血管疾病的主要风险因子，针对那些对他汀类药物降血脂无效的患者而言，PCSK9抑制剂的问世为其治疗带来了新的希望。2017年安进公司的依洛尤单抗全球销售额3.19亿美元，同比上一年增长率126.24%。
MTP抑制剂Lomitapide
Lomitapide(洛美他派)是2012年12月21日获批的微粒体三酰甘油转移蛋白(MTP)抑制剂，由Aegerion公司开发上市，商品名Juxtapid。
洛美他派属于同合子家族性高胆固醇血症(HoFH)的治疗新药。全球而言，同合子家族性高胆固醇血症是一种非常罕见地遗传病，患者体内的高LDL水平往往导致极其严重的心血管问题。MTP是一种异源二聚体的脂转运蛋白，催化TG、胆固醇和磷脂酰胆碱的跨膜转运，在肠和肝脏的VLDL、CM装配过程中起重要作用。抑制MTP可减少小肠CM和肝VLDL的分泌，从而降低血浆LDL、VLDL和TG水平。2015年全球Juxtapid市场销售额2.13亿美元，同比上一年增长率34.47%。
反义寡核苷酸Mipomersen
Mipomersen(米泊美生)是Genzyme Corp公司研发的一种合成的硫代磷酸寡核苷酸。2013年1月29日美国FDA批准米泊美生上市，商品名Kynamro。米泊美生是一种寡核苷酸载脂蛋白B-100合成的抑制剂，米泊美生是一种反义寡核苷酸，米泊美生能够与Apo B-100蛋白mRNA的编码区互补配对，抑制Apo B-100蛋白(LDL和VLDL的主要载脂蛋白)的翻译合成。
米泊美生属于孤儿药，是皮下注射剂，200mg/次/周，适用治疗一种罕见的高胆固醇疾病纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)和饮食减低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(apo B)、总胆固醇(TC)及非高密度脂蛋白-胆固醇(non HDL-C)水平。
他汀药物仍为首选
PCSK9抑制剂虽然具有很强的降低低密度脂蛋白胆固醇的作用机制，但由于是注射剂且价格昂贵，因此从药物性价比、使用方便、依从性而言，临床首选的降脂药物依然是口服的他汀类药物。
据米内网数据，2016年中国公立医疗机构(城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院)终端及中国城市零售药店终端降血脂化药市场接近232亿元，2017年中国公立医疗机构及零售药店终端总体已超过250亿元规模。
在降血脂药逐渐流向县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院的形势下，国内重点城市公立医院和药店降血脂市场仍超过40亿元，同比上一年增长了近6%。
在国内降血脂化药TOP20产品中，阿托伐他汀片以44.68%的市场份额领军，瑞舒伐他汀钙片以21.53%的比例紧接其后，阿托伐他汀钙胶囊以8.64%的比例位居第三，三款产品合占总体市场74.85%的比例，其中阿托伐他汀两种剂型产品合计市场份额53.32%，占据着降血脂化药市场的“半壁江山”。
阿托伐他汀国内降脂市场领军
“他汀”是中国公立医疗机构终端主导药物。北京嘉林药业的阿托伐他汀钙片(阿乐)首先通过仿制药一致性评价后，又有浙江新东港药业两个规格的阿托伐他汀钙片也通过一致性评价。
米内网数据显示，2017年国内重点城市公立医院和药店阿托伐他汀市场为21.67亿元，同比上一年增长了9.11%。处于遥遥领先的地位。中国公立医疗机构市场仍是主渠道，占据着80%以上的比重，而中国城市零售药店也不容小觑，已从上一年的16.97%的比重提升到18%左右。
在中国公立医疗机构的百亿市场中，原研厂家辉瑞占据58.1%的市场份额，北京嘉林药业占比23.27%，新东港药业排名第四位，仅占6%的市场份额，由于阿托伐他汀原研药剂型是片剂，通过一致性评价的阿托伐他汀片剂市场占有率将呈增长趋势，阿托伐他汀制剂市场的洗牌将在2019年显示出来。
瑞舒伐他汀后起之秀
瑞舒伐他汀是国内一线他汀类降脂药，降脂效果明显，被誉为“超级他汀”。2007年上市以来在国内降血脂药物中市场份额呈爆发式增长，2012年后稳居重点城市公立医院销售额第2位，仅次于早8年在国内上市的阿托伐他汀。
据米内网数据显示，2017年国内重点城市公立医院和药店瑞舒伐他汀市场为9.34亿元，同比上一年增长了4.97%。原研厂家阿斯利康的“可定”占据着69.14%的市场份额，鲁南贝特占据12.95%、京新药业占6.41%、先声东元占5.54%，正大天晴4.87%、海正药业占0.77%。虽然原研药可定仍居首位，但2012年～2017 年仿制药的使用比例已经从19%增长到30.86%，替代进口空间的实力基本形成。
目前，浙江海正药业是继正大天晴、京新药业之后国内第三家通过一致性评价的企业，根据目前的相关政策，在下一步挂网采购价和中标价的进程中，优先一致性评价产品和质优价廉的药物已成定局。
匹伐他汀不甘落后
匹伐他汀由日本兴和和第一三共成功开发，于1999年11月在日本注册，2008年通过美国FDA的上市批准，商品名为力清之。2010年华润双鹤的首仿药冠爽上市，其剂量小、副作用小是最大优点。然而在一致性评价工作的进展方面不如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀来得迅速。
据米内网数据显示，2017年国内重点城市公立医院和药店匹伐他汀市场为1.84亿元，同比上一年增长了18.43%。匹伐他汀主要占据医院终端，药店销售力量较弱。2017年重点城市公立医院华润双鹤药业的冠爽占据了58.69%，日本兴和的力清之占据了37.17%，江苏万邦生化医药的邦之占据了3.58%，浙江京新药业的京可新占据0.55%。
结语
目前，国内降血脂市场已由他汀类药物所主宰，临床用药方面已被医生患者所接受。PCSK9抑制剂等新药的进入，并不会影响现有的市场。正如业内专家认为，对医疗保险部门来讲，不可能将所有特殊高价的药物全面覆盖、报销和使用，需要在药品利用和可及性之间，以及在药物利用率和价格可承受性方面取得平衡。
对于国内通过一致性评价的国产降血脂药物，需继续精耕细作，在推进城市公立医院和县级公立医院市场的基础上，进一步开拓城市社区中心、乡镇卫生院和药店零售终端市场。