肿瘤免疫治疗巨头默沙东近日宣布，美国FDA已受理Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）的补充生物制品许可（sBLA）并授予了优先审查资格。该sBLA申请加速批准Keytruda作为单药疗法用于既往已接受两种或多种疗法治疗后病情进展的晚期小细胞肺癌（SCLC）患者。FDA已指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2019年6月17日。
与此同时，默沙东还对Keytruda治疗晚期肝细胞癌（HCC）的关键性III期临床研究KEYNOTE-240（NCT02702401）进行了更新。结果显示，与安慰剂+最佳护理疗法（BSC）相比，Keytruda+BSC未能达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的共同主要终点。
1、Keytruda单药三线治疗晚期小细胞肺癌进入优先审查
该sBLA基于II期研究KEYNOTE-158和Ib期研究KEYNOTE-028数据。
KEYNOTE-158是一项开放标签、非随机、多队列II期研究，在接受标准护理疗法后病情进展的多种晚期实体瘤（包括SCLC）患者中开展。SCLC队列入组107例患者，接受Keytruda单药治疗（200mg固定剂量，每3周一次）。主要终点是总缓解率（ORR），次要终点包括PFS、OS、缓解持续时间（DoR）和安全性。
2018年ASCO公布数据显示：1）SCLC队列ORR为18.7%，其中完全缓解（CR）为3%，部分缓解（PR）为16%。中位DoR尚未达到（范围：2.1+至18.7+个月），73%患者DoR≥12个月。中位PFS为2.0个月（PFS率：6个月23.7%，12个月16.8%）。中位OS为8.7个月（OS率：6个月57.5%，12个月40.2%）。
2）基于PD-L1状态预定义探索性分析显示，肿瘤表达PD-L1（n=42）患者中，ORR为35.7%，CR为5%，PR为31%。中位PFS为2.1个月（PFS率：6个月38.9%，12个月28.5%）。中位OS为14.9个月（OS率：6个月66.0%，12个月53.1%）。
3）肿瘤不表达PD-L1（n=50）患者中，ORR为6%，CR为2%，PR为4%。中位PFS为1.9个月，6个月和12个月PFS率分别为14.3%和8.2%。中位OS为5.9个月，6个月和12个月OS率分别为48.3%和30.7%。其他预定义亚组分析中，ORR在临床相关亚组中表现基本一致，ORR为23%，包括既往已接受2种或2种以上方案治疗的患者（n=61）。
KEYNOTE-028是一项多队列、非随机、Ib期“篮子”研究，在横跨20种不同类型肿瘤、超过450例PD-L1阳性实体瘤患者中开展，评估了Keytruda单药疗法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。SCLC队列入组24例既往已过度预治疗的晚期SCLC患者。数据显示，该队列ORR为33.3%（n=8/24），CR为4.2%（1例），PR为29.2%（7例）。1例患者病情稳定，13例患者病情进展。缓解具有持久性，中位DoR为19.4个月。此外，中位PFS为1.9个月（PFS率：6个月28.6%，12个月23.8%）。中位OS为9.7个月（OS率：6个月66.0%，12个月37.7%）。
此次sBLA也是Keytruda治疗SCLC的首个美国申请。作为肺癌方面广泛临床发展的一部分，默沙东目前还有一项III期研究KEYNOTE-604正在评估Keytruda联合化疗治疗新诊广泛期SCLC患者。在全球范围内，肺癌是癌症死亡的首要原因，SCLC约占肺癌的10%-15%。在美国，确诊为各个阶段的SCLC患者，5年生存率预计仅为6%。
2、Keytruda治疗肝细胞癌关键III期临床失败
KEYNOTE-240研究在既往已接受系统疗法治疗的晚期HCC患者中开展，评估了Keytruda联合BSC的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂+BSC组相比，Keytruda+BSC组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS结果也具有方向上的优势，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。由于OS和PFS未能达到优越性，因此未对关键次要终点ORR进行正式评估。研究中，Keytruda安全性与以往研究中报告结果一致。
默沙东研究实验室高级副总裁兼全球临床开发主管、首席医疗官Roy Baynes表示，“虽然我们对该研究未能达到其共同主要终点感到失望，但OS、PFS和ORR结果与II期研究KEYNOTE-224结果大体一致，后者支持了加速批准Keytruda治疗HCC。我们衷心感谢参与的患者和研究人员，并将继续帮助这类肝癌患者。”
2018年11月，Keytruda获FDA加速批准，用于先前已接受靶向抗癌药sorafenib（索拉非尼）治疗的HCC患者。该批准基于KEYNOTE-224研究肿瘤缓解率和缓解持久性数据，Keytruda治疗的ORR为17%（95%CI:11-26），CR为1%，PR为16%。在病情缓解的患者（n=18）中，89%的患者DOR≥6个月，56%的患者DOR≥12个月。
目前，Keytruda正在一项大型临床项目中评估治疗HCC的潜力，该项目包括10个由默沙东或合作伙伴开展的临床研究。二线单药治疗HCC方面，除了上述研究，III期临床研究KEYNOTE-394正在评估Keytruda联合BSC治疗既往已接受系统疗法的亚洲晚期HCC患者。HCC是成人中最常见的肝癌类型，是全球第6大最常诊断的癌症，但确诊时常常已到晚期，5年生存率低于15%。肝癌的危险因素包括性别、种族、慢性病毒性肝炎（乙肝或丙肝）感染、肝硬化、饮酒和代谢综合征。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：
1、Updated KEYTRUDA® (pembrolizumab) Data in Small Cell Lung Cancer and Mesothelioma Presented at 17th World Conference on Lung Cancer（KEYNOTE-028）
2、Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Showed Promising Anti-Tumor Activity in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC) in Phase 2 KEYNOTE-158 Study
3、Merck Provides Update on KEYNOTE-240, a Phase 3 Study of KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Previously Treated Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma
4、FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for the Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Who Have Been Previously Treated with Sorafenib（KEYNOTE-224）