作者：C6
近日，华威医药集团成功无效日本富士药品“托吡司特晶型专利”，发明专利CN104411700B(专利权届满日2033年)被宣告专利权全部无效。专利无效往往与高额经济利益挂钩，关注度非常高，今年两会中也有代表提出要修改完善专利无效程序。专利复审委员会也会发布上一年度专利复审无效的十大案件，还附上技术要点评析，可学性强。大家可在国家知识产权局网站的年度复审无效十大案件专栏查看，不过2018年度的还未发布。本文笔者总结了该栏目中2014~2017年度与药物研发有关案件，赶上两会热点，与大家共同学习。而关于专利无效的基础知识，大家可参考药渡之前发布的文章《浅谈药品专利之“专利无效”》。
下表为近四年“十大专利复审无效”案件中药物研发类案件的基本信息，需要注明的是除了贝达、微芯生物的为部分无效，且权利说明书修改后宣告维持涉案专利有效，其他的都为宣告全部无效。核心问题主要有现有技术的理解，以及马库什结构和制药用途专利的撰写要求。从中可以看出药企为了能让产品加速得到保护，提交的申请文件往往未记载足以证明发明具备创造性的技术内容，而后修改是否符合要求等因素，将导致专利权不稳定，速度和质量如何衡量，这值得业界加以重视。此外我们也可从中看出，树大招风，药品市场份额越大，越容易被挑战无效。专利法不仅各国有所不同，也将与时俱进，但药物研发之路漫漫兮，好不容易成功却遭受专利之堵，惨遭无效，丢失市场份额，如此巨大的风险之下，企业不得不在一开始就多加考虑。
下面简单介绍上述药物类复审无效的专利，其他技术详情可索引参考文献网址内容，笔者主要以学习为目的，如有不足还望见谅。
“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”发明专利权无效宣告请求案
2017年3月底，江苏恒瑞医药股份有限公司就专利权人上海宣创生物科技有限公司的ZL201510398190.1发明专利权提出无效宣告请求。该专利涉及晚期胃癌药甲磺酸阿帕替尼(N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐)的晶型改进。阿帕替尼2014年12月在中国获批上市，商品名为艾坦，已2017年成为纳入新版医疗保险目录谈判范围的品种。宣创生物于2015年左右针对阿帕替尼申请了多件“改进型”药物晶型专利，并以侵犯其涉案专利的专利权为由，将恒瑞医药诉至北京知识产权法院，请求法院判令恒瑞医药立即停止生产、销售阿帕替尼，并赔偿经济损失 100 万元。而恒瑞医药随后就涉案专利提出无效宣告请求。当时这场专利之争备受关注，该专利于2015年7月8日提交申请，优先权日期为2014年7月8日，并于2016年4月27日获得授权。案件审理过程中关于涉案专利保护的甲磺酸阿帕替尼A晶型是否属于现有技术是核心争议之一，而其中临床试验是否构成专利法意义的使用公开也是要点之一。专利复审委员会审理后，认为涉案专利全部不具备创造性，部分权利要求不具备新颖性，宣告专利权全部无效。
案件中值得学习的是关于现有技术的理解，《专利审查指南》规定，现有技术应当在申请日以前处于能够为公众获得的状态，并包含有能够使公众从中得知实质性技术知识的内容。现有技术认定是新颖性和创造性审查的基础，如果根据相关物性参数和描述可以将要求保护的晶型与现有技术区分开，则可以认为其具备新颖性。化学产品创造性评判的关键在于：基于权利要求保护的化学产品相对于已知化学产品在技术方案上的区别及其所产生的技术效果，该区别的引入对于所属领域技术人员而言是否显而易见。
“含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物”发明专利权无效宣告请求案
当年戴锦良就专利权人瑞士诺华公司的发明专利(专利号：ZL201110029600.7)提出的无效宣告请求案。该专利保护一种包含沙库巴曲和缬沙坦的药物组合物，沙库巴曲缬沙坦钠片”，就是有名的心血管类药诺欣妥(Entresto)。案件双方争议焦点之一在于能否接受申请日后补交的实验数据以证明发明取得了预料不到的技术效果。但申请日后补交的实验数据，不属于专利原始申请文件记载和公开的内容，也不是本专利的现有技术内容。根据先申请制原则和专利制度以公开换保护的本质，接受日后补交数据的前提是，所证明的技术效果必须是从原说明书能够得到的。涉案专利后经专利复审委员会经审理后，宣告专利权全部无效。
“取代的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-邻苯二甲酰亚胺和-1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法”发明专利权无效宣告请求案
赛尔金公司于1997年在中国提交了来那度胺的基础化合物发明专利申请，即“取代的 2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-邻苯二甲酰亚胺和1-氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法”，且于2003年被授予专利权(专利号：ZL97180299.8)。2016年，南京卡文迪许生物工程技术有限公司就此发明专利提出无效宣告请求。争议要点主要为补充实验证据是否可支持原专利具备创造性，专利复审委员会经审理后认定全部权利要求均不具备创造性，宣告专利权全部无效。成为双鹭药业来那度胺首仿之路上最值得记录的一笔。
“固体药物剂型”发明专利权无效宣告请求
2004年，雅培公司在中国提交“固体药物剂型”专利，后于2012年被授予专利权（专利号ZL200480024748.X）。该专利包含有利托那韦或利托那韦与洛匹那韦联用的固体分散体剂型，几乎覆盖了利托那韦与几乎所有已知的HIV 蛋白酶抑制剂的所有可能的组合，是利托那韦的核心专利。在2013年，该专利全人并更为艾伯维(从雅培拆分出来的，原为雅培生命)。罗氏制药自2013年起对该专利提出无效宣告请求，争议核心为该专利的创造性，当时艾伯维主张该专利存在反向教导，复审委员会审理过程中对创造性评价中是否与反向教导做了客观认定。值得说明的是，该专利说明书中仅仅提供了4个利托那韦与洛匹那韦联用的实施例，不能证明单独使用利托那韦、联用利托那韦和洛匹那韦的效果。而垄断式地保护利托那韦与所有已知的23种HIV 蛋白酶抑制剂的所有的联用剂型，这对行业研发存在不合理的约束。涉案专利经专利复审委员会审理后，认定该专利不具备创造性，宣告专利权全部无效。
“胃肠基质肿瘤的治疗”发明专利权无效宣告请求案
甲磺酸伊马替尼由诺华生产，去年一场电影使得它几乎家喻户晓，殊不知曾经豪森和诺华之间的专利也是备受关注，评为2015年度复审无效的十大案件之一。当时格列卫在中国的化合物专利已经到期，因此在中国豪森药业的仿制药已获准上市。为了防止仿制药瓜分市场，诺华指控豪森的仿制药昕维侵犯了专利：ZL01817895.2。这是格列卫的制药用途专利，保护的是格列卫的第二医药用途胃肠基质肿瘤。豪森于2014年9月提起专利无效宣告请求，以示反击。涉案专利经专利复审委员会审理，认为因为先于涉案专利申请日，已有相关文献在柳叶刀上发表，因此该专利虽然具有新颖性，但不具有中国专利法第二十二条第三款规定的创造性，宣告专利权全部无效。
“新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物”发明专利权无效宣告请求案
2003年3月，贝达药业提交了“新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物”的发明专利申请，并于2007年3月获得授权(专利号：ZL03108814.7)，涉及药物大名鼎鼎的埃克替尼(凯美纳)。自然人付磊、王露在2014年9也提出专利无效宣告请求。其实在2011年就已有提交无效申请，当时双方达成和解撤消了无效宣告请求。后凯美纳在商业上取得了较大的成绩，成为贝达收入的顶梁柱，再次被请求专利无效宣告。此案例中，主要争议焦点为权利要求1-8、10-14的后补修改主要是是否符合专利法第三十三条有关修改范围的规定，主要针对“马库什”权利要求。专利复审委员会审理后，认定贝达提交的修改的权利要求书符合修改要求，而商业上的成功也成为创造性参考的一部分，认为该专利具有创造性，后宣告在专利权人提交的修改后的权利要求书的基础上维持涉案专利权有效。
值得学习的要点，“马库什”权利要求：据《专利审查指南(2010)》的规定，如果一项申请在一个权利要求中限定多个并列的可选择要素，则构成“马库什”权利要求。马库什权利要求是一类具有特殊撰写形式的权利要求，也是化学领域特有的一类权利要求，通常是基于相似的化学结构将具有相似活性的合理推测，对实施例化合物进行概括和归纳，进而在较大程度上拓展所要求保护的范围，因此马库什权利要求的撰写方式在化合物发明专利中广泛运用。
“具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂”发明专利权无效宣告请求案
西达本胺深圳微芯生物研发的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已于2014年12月在中国获批上市，主治复发或难治性外周T细胞淋巴瘤，涉案专利为“具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂”专利(专利号：ZL03139760.3)。涉案专利的无效宣告申请由美国亨特博士实验室最早于2013年提出，认为该专利权利要求1-6不符合专利法第三十三条、第二十六条第四款、第二十二条第三款以及专利法实施细则第二十条第一款的规定；专利说明书不符合专利法第三十三条的规定。2014年在专利复审委员会审理案件时，微芯生物公司当庭提交了修改后的权利要求书，基于修改后的权利要求书，专利复审委员会进行审理，后在在专利权人提交权利要求书修改文本的基础上，宣告维持涉案专利权有效。
这其中值得学习的是，专利无效程序中的权利要求修改方式。专利审查指南规定：在满足所述修改原则的基础上，修改权利要求书的具体方式一般限于权利要求的删除、合并和技术方案的删除。
“用抗ErbB2抗体治疗”发明专利权无效宣告请求案
此次涉案的抗ErbB2抗体就是赫赛汀，乳腺癌抗体药物，罗氏门下耀眼的重磅品种之一。基因技术公司为赫赛汀申请了大量专利，这次涉案专利仅为中国40多件专利中的一个，名为“用抗ErbB2 抗体治疗”的发明专利(专利号：ZL200610008639.X)。2014年国内自然人张某就此专利提出无效宣告请求，认为相关权利不具备新颖性和创造性等。专利复审委员会在审理后，认定通过全面对比，明确发明与现有技术的区别仅在于：容器等包装特征及将治疗异种移植人类乳腺癌肿瘤的裸鼠的药物组合物用于治疗人患者，由此结合本领域常规技术手段得出本专利不具备创造性，后宣告涉案专利权全部无效。
参考
1. http://www.cnipa.gov.cn/ztzl/ndfswxsdaj/index.htm
2. 【十大案件】评析“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”发明专利无效案现有技术的构成要件探析
3.http://www.cnipa.gov.cn/docs/2018-06/20180608105135590919.pdf；
4.【十大案件】评析“含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物”发明专利权无效案申请日后补交实验数据的审查标准
5.http://www.cnipa.gov.cn/docs/2018-05/20180518091101798205.pdf
6.http://www.cnipa.gov.cn/docs/2018-04/20180426155432617989.pdf
7.创造性评价中补充实验证据的审查
8.http://www.cnipa.gov.cn/docs/2018-04/20180426155453214029.pdf
9.创造性评价中对是否存在反向教导的客观认定
10.什么是专利创造性判断中的现有技术反向教导? http://ip.people.com.cn/n/2015/1126/c136655-27858510.html
11.http://www.cnipa.gov.cn/docs/2018-04/20180426155708112653.pdf
12.如何理解制药用途权利要求
13.http://www.cnipa.gov.cn/docs/201804/20180426155650212590.pdf
14.准确把握马库什化合物的审查标准
15.http://www.cnipa.gov.cn/docs/201804/20180426160030050675.pdf
16.专利无效宣告程序中权利要求书修改的例外情形
17.http://www.cnipa.gov.cn/docs/2018-04/20180426160010895595.pdf
18.专利创造性评判中现有技术的合理把握