免疫检查点抑制剂和过继性细胞治疗都是具有治疗实体瘤（如HBV相关的肝细胞癌，HCC）潜力的新型免疫疗法，但是它们都有自身的缺陷。
图片来源：Molecular Therapy
近日来自伦敦大学学院和新加坡A*STAR的研究人员试图联合这两种方法，利用各自的优点去治疗HCC，他们通过下调病毒性肿瘤抗原特异性的T细胞的PD-1信号通路来克服T细胞耗竭的问题，相关研究成果发表在《Molecular Recalibration of PD-1+ Antigen-Specific T Cells from Blood and Liver》上，题为“Molecular Recalibration of PD-1+ Antigen-Specific T Cells from Blood and Liver”。
研究人员开发了一种新的慢病毒转染方法，可以优先靶向内源性或TCR重排的抗原特异性CD8 T细胞，利用shRNA敲除其PD-1，随后检测了这种T细胞的抗癌效果。研究人员发现和对照组慢病毒载体相比，利用慢病毒-shPD-1进行抗原特异性的肝内CD8 T细胞转染可以显著降低其PD-1的表达。
敲低人T细胞中的PD-1可以恢复T细胞的抗癌效应功能，可以促进其在模拟高表达PD-L1的炎前肝脏微环境的3D微设备中杀伤癌细胞的能力。但是一旦反复刺激，PD-1的敲低就会导致T细胞的衰老，同时引发其他共刺激信号通路。
这项研究表明慢病毒可以靶向遗传工程化的特异性靶向HBV相关HCC病毒抗原的T细胞，实现功能性基因编辑。而敲低PD-1可以短时间内增强T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，但是由于存在其他补偿性共刺激信号以及反复刺激会导致T细胞衰老，因此这种方法的效果仍然很有限。
参考资料：Itziar Otano et al. Molecular Recalibration of PD-1+ Antigen-Specific T Cells from Blood and Liver, Molecular Therapy (2018). DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.08.013
原标题：Mol Ther：重编程T细胞以靶向实体瘤