作者：曼话
3月21日，顶级医学期刊NEJM同时发布了两篇论文，报道了PD-1/PD-L1抗体联合疗法用于一线治疗晚期肾细胞癌相关的进展。
论文一[1]题为“Avelumab plus Axitinib versus Sunitinibfor Advanced Renal-Cell Carcinoma”，报道了代号为JAVELIN Renal 101的III期研究。该研究纳入了先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者，将Bavencio+axitinib（阿昔替尼）与标准治疗药物sunitinib（舒尼替尼）进行了对比。
患者以1:1的比例随机分组。Bavencio+axitinib组患者每2周静脉注射1次Bavencio 10mg/kg，此外每日2次口服axitinib 5mg；sunitinib组患者每日1次口服sunitinib 50 mg，持续给药4周（6周一个疗程）。两个独立的主要终点是PD-L1阳性肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。一个关键的次要终点是所有患者的无进展生存期，其它终点包括客观缓解和安全性。
共有886名患者接受了评估，其中442名患者接受了Bavencio+ axitinib联合治疗，444名患者接受了sunitinib治疗。560名PD-L1阳性肿瘤患者中，Bavencio+ axitinib组和sunitinib组的中位无进展生存期分别为13.8和7.2个月；而纳入所有患者一起统计时，两组的中位无进展生存期分别为13.8和8.4个月。
在PD-L1阳性肿瘤患者中，Bavencio+axitinib组和sunitinib组的客观缓解率分别为55.2%和25.5%；而纳入所有患者一起统计时，两组的客观缓解率分别为51.4%和25.7%。
Bavencio+axitinib组和sunitinib组的总体不良事件发生率分别为99.5%和99.3%；两组≥3级严重不良事件的发生率分别为71.2%和71.5%。
研究小组认为：这些数据表明，Bavencio+axitinib作为一线疗法较sunitinib作为一线疗法可使晚期肾细胞癌患者的无进展生存期显著延长。
论文二[2]题为“Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma”，报道了开放标签、III期KEYNOTE-426研究的结果。
该研究中，861例先前未接受过治疗的晚期肾细胞癌患者按1:1随机分组。Keytruda+axitinib（n=432）治疗组每3周1次静脉注射Keytruda 200mg，每日2次口服axitinib 5 mg；sunitinib组患者每日1次口服sunitinib 50 mg，持续给药4周（6周一个疗程）。试验的主要终点是意向性治疗（ITT）人群的总生存期和无进展生存期；关键次要终点是客观缓解率。
图片来源：NEJM
中位随访12.8个月后，Keytruda+axitinib组第12个月的存活患者比例约为89.9%，sunitinib组为78.3%。Keytruda+axitinib组的中位无进展生存期为15.1个月，sunitinib组为11.1个月。两组的客观缓解率分别为59.3%和35.7%。Keytruda联合axitinib治疗的益处与PD-L1的表达无关。Keytruda+axitinib组 ≥3级严重不良事件的发生率为75.8%，sunitinib组为70.6%。
图片来源：NEJM
总结来说，研究者们认为，在先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者中，与用sunitinib治疗相比，Keytruda+axitinib联合治疗使得患者总生存期和无进展生存期更长，客观缓解率更高。
在PD-1/PD-L1抗体的竞争中，适应症大战非常激烈。收获最多的Keytruda已拿下十多个癌种（上表），但目前已被批准用于肾细胞癌治疗的PD-1/PD-L1抗体只有Opdivo。
去年4月，NEJM杂志也披露了Opdivo联合Yervoy（ CTLA-4抗体）治疗晚期肾细胞癌的数据[3]。
代号为CheckMate 214 的III期研究比较了Opdivo+Yervoy联合治疗与sunitinib对先前未接受治疗的透明细胞晚期肾细胞癌的疗效。患者以1:1的比例随机分组，分别接受Opdivo+Yervoy或sunitinib治疗。Opdivo 3mg/kg和Yervoy 1mg/kg静脉注射每3周1次，注射4次后，再注射Opdivo 3mg/kg每2周1次。Sunitinib的给药方式与JAVELINRenal 101试验相同。共同主要终点为预后风险中等或较差的患者的总生存期、客观缓解率和无进展生存期。
1096名患者中，有550名患者被分配到Opdivo+Yervoy联合治疗组，546名患者被分配到sunitinib组。两组预后风险中等或较差的患者分别为425人和422人。对这类患者中位随访25.2个月后，Opdivo+Yervoy联合治疗组的18个月总生存率为75%，sunitinib组为60%；Opdivo+Yervoy联合治疗组的中位总生存期未达到，sunitinib组为26个月。两组的客观缓解率分别为42%和27%，CR分别为9% 和 1%，中位无进展生存期分别为11.6个月和8.4个月。
Opdivo+Yervoy联合治疗组有93%的患者发生了与治疗相关的不良事件，sunitinib组为97%。3级或4级不良事件分别发生在46%和63%的患者中。此外，Opdivo+Yervoy联合治疗组有22%的患者因治疗相关的不良事件停药，sunitinib组为12%。
基于这些数据得出的结论是：在治疗预后风险中等或较差的先前未经治疗的晚期肾细胞癌时，与用sunitinib治疗相比，Opdivo+Yervoy联合治疗使患者获得了更高的总生存率和客观缓解率。
肾细胞癌是最常见的肾癌类型，占肾癌患者的70%左右。尽管晚期肾细胞癌有相应的治疗药物，但患者的预后仍非常差。大约20%-30%的肾细胞癌患者在初次确诊时已经处于转移的晚期，这类患者的5年生存率大约为12%。
在过去的10多年里，转移性肾细胞癌的治疗有两次重大突破：一是VEGF抑制剂；二是检查点抑制剂。2007年，一项临床试验表明VEGF抑制剂sunitinib优于IFN-α，之后sunitinib成为一线治疗的新标准。2015年，Opdivo被证明优于everolimus，并很快成为VEGF抑制剂治疗失败后的二线疗法。2018年，FDA基于CheckMate 214研究的数据批准Opdivo+Yervoy联合疗法一线治疗晚期肾细胞癌。
目前，默沙东、辉瑞/默克分别已向FDA递交Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib一线治疗晚期肾细胞癌的上市申请，且Bavencio+ axitinib已获得突破性疗法认定和优先审评资格，预定审批期限是2019年6月。
以上3项临床试验数据对比（数据来源：NEJM）
对于如何选择以上三种联合治疗方案，NEJM在一篇文章中做了分析（表1总结了这些试验中所有患者群体的主要特征和结果）。文章指出，三项试验有同样的对照——sunitinib。比较Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib试验表明，尽管Keytruda试验中预后风险良好的患者比例更高，但两种联合疗法的无进展生存期和客观缓解率非常相似；不过，虽然两项试验的随访时间相似，但接受Keytruda+axitinib联合治疗的患者总生存期显著更长。这可能与PD-1抗体的长期效应有关。与Keytruda和Bavencio试验相比，“Opdivo+Yervoy联合治疗”并未使无进展生存期显著延长，但总生存期显著延长，更重要的是，该试验中，CR更高。
文章最后还讨论了用于转移性肾细胞癌的生物标志物。一些研究表明，血管生成、效应T细胞响应、IFN-γ响应以及骨髓炎症基因表达特征可能有助于预测患者对VEGF抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的响应。此外，先前也有研究表明，PD-L1阳性也可能预示着免疫检查点抑制剂疗效的增加。以上三项试验中用于评估阳性率的方法各不相同，Opdivo+Yervoy联合治疗在PD-L1阳性转移性肾细胞癌患者中有效率非常高，但Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib试验并未报道这样的结果。
相关论文：
[1]Robert J. Motzer et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for AdvancedRenal-Cell Carcinoma. NEJM(2019).
[2]Brian I. Rini et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for AdvancedRenal-Cell Carcinoma. NEJM(2019).
[3]Robert J. Motzeret al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-CellCarcinoma. NEJM(2018).
参考资料：
1# Combination Therapy as First-LineTreatment in Metastatic Renal-Cell Carcinoma
2# 一线治疗晚期肾细胞癌，Keytruda再胜Opdivo
3# 辉瑞提交PD-L1+阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌上市申请，获FDA优先审评