几个月前，宣扬“酸碱体质”的理论“大师”被判向癌症患者赔偿1亿多美元巨款，让世人认清了这套理论根本就是伪科学。然而，最近来自麻省理工学院（MIT）的一支研究团队却发现，酸性环境会驱动肿瘤细胞关键基因改变表达，促使肿瘤恶化，变得更容易侵袭和转移。这是怎么回事？
这并不是“酸碱体质理论”的复辟。事实上，“酸碱体质理论”之所以会忽悠那么多人，很大的一个因素是它假借了科学家们的一个观察结果：肿瘤细胞生长的局部环境偏酸性（pH值较低）。“酸碱体质理论”大师的养生方法固然不可取，正儿八经的科学研究，我们还是要了解一下：这项发表在《Cancer Research》的研究发现，中和肿瘤环境的酸性，有望逆转肿瘤小鼠的关键基因表达！
首先，我们要更好地了解，酸性环境对肿瘤究竟意味着啥。领导这项研究的Frank Gertler教授与其同事采用了一种巧妙的办法来看清肿瘤哪些区域呈现酸性——利用一种会在低pH值时插入细胞膜的肽作为探针，研究人员让暴露于酸性环境的细胞带上标记，从而在乳腺癌模型小鼠体内描绘出肿瘤的酸性区域。
借助这种标识技术，研究人员惊讶地看到，除了肿瘤内部，肿瘤的边界和周围被称为基质的结构组织也呈现酸性。
▲在这些肿瘤细胞中，红色标记的是酸性区域，绿色标记的是侵袭区域。（图片来源：《Cancer Research》）
过去通常只认为肿瘤内部的细胞会因为缺氧而酸化，这个发现让科学家意识到一个新的问题：肿瘤的大部分酸性区域可能无法用缺氧来解释。进一步研究表明，在肿瘤表面的很多细胞转变为有氧糖酵解的代谢形式，研究人员认为很可能是这种代谢产生的乳酸导致了局部的酸化。
有氧糖酵解的增加是侵袭性肿瘤细胞的一大特征，并且酸化区域和高度增殖性的侵袭区域重叠，这些结果提示科学家，酸性微环境可能促进了肿瘤的侵袭性。
更直接的证据来自基因表达的变化。通过RNA序列分析，研究人员发现，暴露在酸性区域的细胞启动了与侵袭和转移相关的基因表达。有近3000个基因的表达活性因pH改变而改变，近300个基因的组装或剪接方式发生变化。
这其中，研究人员留意到一个他们早就盯上的基因Mena。Gertler教授曾在一些肿瘤中发现，Mena基因会表达为不同于正常剪接方式的蛋白质形式，而这种蛋白质形式会帮助细胞迁移到血管，进而在体内扩散。在低pH的酸性环境中，Mena基因就被激活，其mRNA剪接方式开始变化，使其编码的蛋白摇身一变，具有侵袭性。
被酸性条件触发选择性剪接的还不止Mena基因。另外一个关键蛋白CD44也出现了类似的表达变化，帮助肿瘤细胞变得更具侵袭性，突破周围的细胞外组织。
▲这项研究的通讯作者Frank Gertler教授（图片来源：MIT科赫癌症研究所主页）
既然局部酸环境会改变基因表达、促进肿瘤的侵袭，那么减轻微环境的酸度是不是可以逆转这些过程？研究人员接着探索了这个问题。
当给癌细胞改变培养环境的酸度，这些基因的剪接方式会随胞外的pH值改变而变化。更有意思的是，研究人员还尝试了在乳腺癌肿瘤模型小鼠的饮水中添加碳酸氢钠，来减轻肿瘤的酸度，发现Mena基因等的表达更接近正常状态。
▲肿瘤模型小鼠经过碳酸氢钠处理，肿瘤细胞的酸性被中和，Mena蛋白的形式接近正常（图片来源：《Cancer Research》）
那是不是癌症患者也可以通过摄入碳酸氢钠来治疗癌症了？并非如此，Gertler教授解释，因为人体对碳酸氢钠的耐受性并没有那么高。人体的pH值只会在一个极窄的范围波动，无法承受大范围酸度变化。
在研究者看来，更有意义的是，发现基因对不同酸度有选择性剪接的现象，可以由此探索其他针对性降低局部酸度的方法，设法干扰肿瘤生长和潜在的转移。
相信随着我们对肿瘤这个敌人的了解越来越透彻，也就离消灭敌人的最终目标不远了。
参考资料
[1] Nazanin Rohani et al. Acidification of tumor at stromal boundaries drives transcriptome alterations associated with aggressive phenotypes, Cancer Research (2019). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1604
[2] Acidic environment triggers genes that help cancer cells metastasize. Retrieved Mar. 21, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-03-acidic-environment-triggers-genes-cancer.html