癌症是人类最主要的死亡原因之一。在诸多癌症中，胰腺癌又因其难治而著称。据统计，胰腺癌的5年生存率不到10%，而晚期胰腺癌的5年生存率只有区区3%。这背后的原因在于胰腺癌早期没有明显症状，肿瘤自身的微环境又让诸多疗法无法生效。缺乏可靠的诊疗手段，也让胰腺癌成为了许多人口中的“癌症之王”。
在最新一期《自然》杂志上，一项研究有望改变这一现象，让我们找到诊疗的新思路。本研究由南方科技大学田瑞军教授与索尔克研究所（Salk Institute）的Tony Hunter教授与史宇博士领衔主导，其中史宇博士也是本研究的第一作者。
“许多实体肿瘤并不是由一类细胞的异常所引起的。相反，肿瘤细胞生活在由正常细胞组成的组织中，并和这些细胞展开‘合作’。它们组成了一个邪恶联盟，”史宇博士说道：“如果我们能理解不同的细胞在肿瘤微环境中如何互相作用，就有望揭示重要的靶点，甚至有望终结这一疾病。”
▲史宇博士与Tony Hunter教授（图片来源：Salk Institute）
为了寻找和胰腺癌“合作”的内应，研究人员们首先将目光投向一种叫做胰腺星形细胞的胰脏细胞。通常情况下，它静静地呆在胰腺中，不会带来任何麻烦。但在许多胰腺癌病例中，这种细胞会被激活，形成厚厚的基质，阻碍治疗。研究人员们指出，这些细胞不仅会促进癌症发展，还会维持自己的激活。这就好像是一个致癌的开关，一经开启，就难以关闭。
为了更好地理解胰腺癌细胞与胰腺星形细胞之间的交流，研究人员们在细胞培养基中寻找由这些细胞分泌的信号蛋白。初步分析发现，这些细胞会分泌一种叫做LIF的信号分子，在通常情况下，这会在胚胎期让干细胞保持自身的潜能。但在成年期，这种信号分子会逐渐消失。在胰腺癌模型中，这些星形细胞分泌LIF的行为，就变得非常可疑。这可能是与癌细胞进行交流的关键。
▲在胰腺癌组织中，研究人员们观察到了大量LIF蛋白（绿色）。图中黄色为癌细胞（图片来源：Salk Institute）
后续的研究证实了这一点。通过抑制LIF的功能，或是摧毁LIF蛋白，小鼠胰腺癌模型的肿瘤生长速度都发生了明显的变缓。此外，常规化疗药物也能取得更好的治疗效果。这些研究表明，LIF的确起到了促进胰腺癌发展，并让癌症对化疗产生耐药作用。
更可喜的是，这一小鼠实验结果在人类患者中也有潜在实用价值。后续分析发现，人类胰腺癌患者的肿瘤组织与血液样本内，LIF的水平会显著上升，且其水平与肿瘤进展的速度，以及化疗对患者的治疗效果有着关联。尽管我们尚未测试抑制LIF能否更好地控制患者的病情，但至少，这些早期发现表明，LIF有望成为一种预测胰腺癌疗效的生物标志物。
▲针对LIF的抗体，辅以化疗，能在小鼠模型中改善胰腺癌的治疗（图片来源：参考资料[1]）
这一发现对于胰腺癌的早期诊断来说，可能有着极为重要的意义。目前，唯一一个经过美国FDA批准的胰腺癌生物标志物是CA19-9，这是一种碳水化合物。本研究找到的LIF在预测疗效上，比CA19-9更为精准。
“将来我们可以使用这两种生物标志物的组合，更好地预测疾病阶段和治疗效果，”本研究的负责人之一Hunter教授说道：“我们也认为针对LIF的抗体疗法可能会与其他疗法结合，有效治疗胰腺癌。这一研究的医学转化性非常高。我们很高兴能从事一项有望对致命人类癌症带来直接影响到工作。”
▲南方科技大学的田瑞军教授也是本研究负责人之一（图片来源：南方科技大学）
在索尔克研究所的新闻稿中，这一研究被誉为找到了胰腺癌的“阿克琉斯之踵”。我们期待这一潜在的诊疗手段能够早日得到验证，为人类击败“癌症之王”提供宝贵的新工具。
参考资料：
[1] Yu Shi et al., (2019), Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring, Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1130-6
[2] New study targets Achilles' heel of pancreatic cancer, with promising results, Retrieved April 17, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/si-nst041619.php