孤儿药（orphan drug）是一类治疗罕见疾病的医药产品。罕见病指的是在整体人群中出现几率很小的疾病种类，各个国家和地区对罕见病的定义有所不同，以美国为例，罕见病的定义指的是美国患者小于20万的疾病类型，根据美国的人口总数，折算的发病率为每1万人中小于6.37人患病。虽然单一罕见病的发病率不高，但是根据世界卫生组织（WHO）的统计，世界上有5000-8000种罕见病，这意味着所有类型罕见病患者的总数加在一起达到接近4亿。也就是说，每不到20人里就有一名罕见病患者。
由于对罕见病的药物研发面对着患者人数少，了解疾病机理困难等挑战，世界各地的政府和监管机构对治疗罕见病的孤儿药研发提供了优惠政策。创新孤儿药不但可以拥有更长的市场独占期，而且在研发过程中也得到不同程度资源上的协助。这一领域正在得到多家医药公司的重视，成为过去几年来发展最快的药物研发领域之一。
今天，药明康德团队将结合公开资料和EvaluatePharm公布的孤儿药报告2019，向读者介绍孤儿药领域的20大医药公司，值得一提的是，多家药明康德合作伙伴入选榜单。我们也很高兴地看到江苏恒瑞医药公司榜上有名，而百济神州自主研发的泽布替尼也入选10大在研孤儿药榜单。
世界孤儿药研发20大公司
新基（Celgene）
新基的主打孤儿药产品为Revlimid（lenalidomide，来那度胺）。这是一款主治多发性骨髓瘤（MM）的小分子药物，它是一种免疫调节剂，能够抑制IL-6的作用，同时具有抗血管增生的作用。百济神州（BeiGene）公司拥有Revlimid在中国的开发和推广权益，Revlimid在2013年在中国获批与地塞米松构成组合疗法，二线治疗MM患者。2018年2月，Revlimid在中国获批与地塞米松联用，一线治疗不适合接受造血干细胞移植的MM初治患者。
强生（Johnson & Johnson）
强生集团主打孤儿药产品为Darzalex（daratumumab），这是一款与CD38抗原结合的单克隆抗体，CD38是多发性骨髓瘤细胞表面过度表达的蛋白，通过与CD38结合，Darzalex能够诱发细胞凋亡。它可以作为组合疗法的一部分，治疗多种类型的MM患者，包括一线治疗无法接受造血干细胞移植的MM患者。
罗氏（Roche）
罗氏公司的主打孤儿药产品是Hemlibra（emicizumab）。这是一款治疗A型血友病的双特异性抗体，它通过与凝血因子IX和凝血因子X结合，激活凝血过程。这款疗法可以通过皮下注射给药，而且适用于对凝血因子VIII产生抗性的A型血友病患者，是治疗A型血友病领域的一大突破。这款新药也在中国获得批准上市。
诺华（Novartis）
诺华公司的主打孤儿药是Tafinlar（dabrefenib）。它是一款B-Raf抑制剂，用于单药或与trametinib联用，治疗携带BRAF V600E或V600K突变的晚期黑色素瘤患者。它与trametinib联用，还可以治疗携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。
武田（Takeda）
武田公司的主打孤儿药是Ninlaro（ixazomib）。它是一种蛋白酶体抑制剂，可以作为组合疗法的一员，治疗MM患者。
艾伯维（AbbVie）
艾伯维公司的主打孤儿药是Imbruvica（亿珂，伊布替尼），这是一款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。它可以用于治疗多种B细胞血癌，包括套细胞淋巴瘤（MCL），慢性淋巴性白血病（CLL），和华氏巨球蛋白血症。2017年，它获得中国国家食品药品监督管理总局批准上市，并且在2018年成为17款被纳入国家基本医疗保险的抗肿瘤药之一。
值得一提的是，这款突破性的新药，与药明康德子公司合全药业有着不解之缘。早在2009年，合全药业就开始生产伊布替尼胶囊的临床1期用药，并一直支持这款新药从临床试验到获批上市的历程。截止目前，亿珂已在全球90多个国家获批，合全药业也已为其累计生产了80多吨原料药及中间体。
赛诺菲（Sanofi）
赛诺菲公司的主打孤儿药是Myozyme（alglucosidase alfa），它是一款酶替代疗法，用于替代酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），治疗庞贝病（Pompe disease）。这一罕见病患者体内GAA缺失，导致糖原在溶酶体中贮积。
Vertex Pharmaceuticals
Vertex公司的主打孤儿药是治疗囊性纤维化（CF）患者的最新三联组合疗法。它由该公司的在研新药VX-659或VX-445与Tezacaftor和Ivacaftor构成，能够从不同方面提高CFTR蛋白的功能。VX-650或VX-445在与Tezacaftor和Ivacaftor联用，治疗CF患者的3期临床试验中都表现出卓越的疗效。Vertex公司将选择其中一种在研药物与Tezacaftor和Ivacaftor联用，在今年向世界各地的监管机构递交新药申请。
Alexion Pharmaceuticals
Alexion公司的主打孤儿药是Soliris（eculizumab），这是一款“first-in-class”补体抑制剂，用于治疗补体系统介导的多种罕见病，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS），和全身性重症肌无力（gMG）。
辉瑞（Pfizer）
辉瑞公司的主打孤儿药是Vyndaqel（tafamidis），治疗转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病（ATTR）。它能够防止转甲状腺素蛋白（TTR）的沉积。
安进（Amgen）
安进公司的主打孤儿药为Kyprolis（carfilzomib），它是一种特异性蛋白酶体抑制剂，用于与其它药物构成组合疗法，治疗复发/难治性MM患者。
江苏恒瑞医药
江苏恒瑞医药公司的主打孤儿药是艾坦（阿帕替尼）。它是江苏恒瑞自主研发的一款靶向VEGFR2的特异性酪氨酸激酶抑制剂。2014年在中国获批治疗胃癌，它是全球第一个在晚期胃癌中被证明安全有效的口服小分子抗血管生成靶向药物。
阿斯利康（AstraZeneca）
阿斯利康公司的主打孤儿药是Lynparza（olaparib），这是一款PARP抑制剂，通过抑制DNA损伤修复系统，治疗携带BRCA1和BRCA2基因突变的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌患者。它由阿斯利康和默沙东（MSD）合作研发。这是第一款获得FDA批准的PARP抑制剂。
BioMarin Pharmaceutical
BioMarin公司的主打孤儿药为Valoctocogene Roxaparvovec（BMN 270）。这是一款用于治疗A型血友病的基因疗法。它旨在通过使用AAV病毒载体，将表达凝血因子VIII的基因导入患者体内，恢复患者细胞表达因子VIII的能力，从而提供潜在治愈性疗法。
渤健（Biogen）
渤健公司的主打孤儿药是Spinraza（nusinersen），这是一款治疗SMA的反义寡核苷酸（ASO）疗法，由渤健与Ionis Pharmaceuticals联合开发。它的作用是通过调控SMN2基因的剪接，增强运动神经元生存蛋白（SMN）的表达，缓解SMA患者的病情。这是第一款获批治疗SMA患者的疗法。
Incyte
Incyte公司的主打孤儿药是Jakafi（ruxolitinib），它已经获得批准治疗真性红细胞增多症和骨髓纤维化。这是一种JAK1和JAK2小分子抑制剂。
百时美施贵宝（BMS）
百时美施贵宝公司的主打孤儿药是Yervoy（ipilimumab）。它是一款靶向免疫检查点蛋白CTLA-4的单克隆抗体。是基于去年诺贝尔奖得主James P. Allison博士对CTLA-4的研究。这款免疫检查点抑制剂最初在2004年获得孤儿药资格，治疗不可切除或转移性黑色素瘤。
卫材（Eisai）
卫材公司的主打孤儿药是Lenvima（lenvatinib），这是一款抑制VEGFR1， VEGFR2和VEGFR3激酶活性的多激酶抑制剂。它于2015年获得批准治疗局部复发或转移性甲状腺癌，这些患者对放射性碘疗法反应不良。在2016年，美国FDA批准它与everolimus联用，治疗接受过一种抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。
CSL Behring
CSL Behring公司的主打孤儿药是Kcentra。这是一种人类凝血酶复合体浓缩物，它用于快速逆转抗凝血剂华法林（warfarin）的作用，从而防止因为凝血缺陷而导致的急性大出血，或者用于进行紧急手术前恢复身体凝血功能。
Syros Pharmaceuticals
Syros Pharmaceuticals公司的主打孤儿药是Amnolake（tamibarotene），这是一种口服具有生物活性的人工合成维A酸（retinoid）。它在日本获得批准治疗急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocytic leukemia，APL）。
值得一提的是，百济神州自主开发的BTK抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）作为在研疗法，基于未来治疗罕见病的潜力，位列10大在研孤儿药的第9名。这一榜单包含了目前处于3期临床阶段或已经递交监管申请的在研疗法。泽布替尼有望用于治疗包括套细胞淋巴瘤，慢性淋巴性白血病，和华氏巨球蛋白血症。它也是获得美国FDA授予的突破性疗法认定的首款本土抗癌疗法。
▲10大在研孤儿药（数据来源：参考资料[2]，药明康德制图）
如今罕见病的研发正在迎来一个令人兴奋的时代，不但治疗罕见病的创新疗法日渐增多，而且随着基因和细胞疗法的发展，我们可能迎来一次治疗就可以长期缓解病情的潜在治愈性疗法。例如，Spark Therapeutics公司的Luxturna有望为罕见眼科疾病遗传性视网膜营养不良患者长期带来光明。而对于脊髓性肌营养不良症（SMA）和β地中海贫血患者来说，诺华的Zolgensma和bluebird bio的LentiGlobin基因疗法也有望成为治愈性疗法。Zolgensma和LentiGlobin也因其治疗罕见病的潜力位列十大在研孤儿药的第3名和第5名。
我们期待随着科学研究的深入和对罕见病的关注，罕见病的罕见将不再成为创新疗法开发的障碍。
参考资料：
[1] Top 20 players: Everybody loves an orphan — especially when they come with blockbuster sales and a long run of exclusivity. Retrieved https://endpts.com/top-20-players-everybody-loves-an-orphan-especially-when-they-come-with-blockbuster-sales-and-a-long-run-of-exclusivity/
[2] EvaluatePharma Orphan Drug Report 2019. Retrieved April 25, 2019, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/pharma/evaluatepharma-orphan-drug-report-2019
[3] Mapping our History, Building a Transformative Future. Retrieved April 25, 2019, from https://www.beigene.com/about/our-story
[4] Ninlaro (Ixazomib): First Oral Proteasome Inhibitor Approved for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved April 25, 2019, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5013850/