日前，诺华（Novartis）公司旗下的AveXis公司，在美国神经病学学会（American Academy of Neurology）2019年会上公布了该公司开发的基因疗法Zolgensma，在治疗不同类型的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者时的积极试验结果。
三周前，AveXis公司刚刚公布过Zolgensma在名为STR1VE的3期临床试验中获得的中期结果，表明Zolgensam在治疗1型SMA患者时疗效出色。这些最新公布的试验结果显示，Zolgensma不但可以显著改善1型SMA患者的健康，而且可以用于治疗2型SMA等其它症状相比较轻的SMA患者，从而扩大Zolgensma的适用范围。
SMA是一种严重的神经肌肉疾病，患者由于运动神经元死亡导致进行性肌肉无力和瘫痪。SMA是由于编码运动神经生存蛋白（SMN）的SMN1基因上出现突变，导致SMN蛋白水平的缺失。SMA是导致婴儿死亡的首要遗传因素。根据SMN蛋白水平缺失的程度，SMA可以被分为几个类型。最严重的1型SMA患者通常由于迅速的神经元死亡和肌肉损伤，大部分（>90%）在24个月时就会去世或者需要永久性呼吸支持。
SMA患者可能携带不同拷贝数的SMN2基因，这一基因因为出现突变导致RNA剪接出现错误，SMN2基因生成的mRNA中只有10%能够生成正常SMN蛋白。通常SMA患者携带的SMN2基因拷贝数越多，SMA症状越轻。
Zolgensma是AveXis公司开发的基因疗法，它将正常表达SMN蛋白的转基因装进AAV9病毒载体，通过一次治疗，可以让患者的细胞重新开始生成SMN蛋白，从而缓解SMA症状。这款创新基因疗法曾经获得FDA的突破性疗法认定和优先审评资格，其生物制剂许可申请（BLA）预计在本月将获得FDA的回复。
STRONG 1期临床试验数据
在名为STRONG的开放标签，剂量比较，多中心1期临床试验中，总计30名携带3个SMN2基因拷贝的2型SMA患者接受了一次性鞘内注射（IT）Zolgensma的治疗。在接受治疗前，这些患者能够坐起来，但是不能站立或行走。他们被分为两组，一组年龄为6-24个月，另一组年龄为24-60个月。
试验结果表明，在19名随访时年龄在24-60个月之间的患者中，根据汉默史密斯功能运动-扩展量表（Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded，HFMSE）检测的运动能力评分平均提高4.2点。在接受治疗后，10名患者达到了22项运动里程碑，其中两名患者能够自主站立。这两名患者中一位（6-24个月组）能够自主行走，而另一位（24-60个月组）能够在接受辅助的情况下行走。试验中位随访期达到6.5个月。试验同时发现IT注射Zolgensma引起的转氨酶水平上升的副作用小于静脉注射Zolgensma。
“经过对这些2型SMA患者6个多月的随访研究之后，我们很高兴看到他们能够达到包括站立和行走能力在内的运动里程碑，”AveXis公司首席医学官Olga Santiago博士说：“基于这些积极的早期数据，我们计划与监管人员商讨IT注射Zolgensma的注册途径。”
SPR1NT 3期临床试验数据
SPR1NT是一项开放标签，单臂多中心3期临床试验，在尚未出现症状的SMA患者中检验Zolgensma的治疗效果。这些患者年龄小于6个月，并且携带2-3个SMN2基因拷贝。
截至到2019年3月8日，所有18位接受治疗的患者都存活并且没有发生不良事件。在携带2个SMN2基因拷贝的患者中，与基线相比，使用CHOP-INTEND评估方法检测的运动能力评分平均提高了8.9个点。这些患者中，4名患者可以在不协助的情况下坐起来超过30秒，一名患者可以不需协助站立超过2秒。疾病的自然历史数据表明，不接受协助的情况下，未接受治疗的这类患者都无法坐起来。
“SMA是一种进展迅速的疾病，我们知道尽早开始干预对于挽救运动神经元和保存运动功能来说至关重要，”Santiago博士说：“在出现症状之前接受Zolgensma治疗的患者能够达到正常发育过程中的运动里程碑。SPR1NT试验的数据进一步证明了Zolgensma可能成为SMA患者的基础疗法。”
参考资料：
[1] AveXis presented robust data at AAN demonstrating efficacy of Zolgensma® in broad spectrum of spinal muscular atrophy (SMA) patients. Retrieved May 6, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/avexis-presented-robust-data-at-aan-demonstrating-efficacy-of-zolgensma-in-broad-spectrum-of-spinal-muscular-atrophy-sma-patients-300843943.html
[2] A clinical overview of spinal muscular atrophy (SMA). Retrieved May 6, 2019, from https://www.togetherinsma-hcp.com/en_us/home/disease-education/spinal-muscular-atrophy.html