KRAS是癌症治疗中最具挑战性的靶点之一。尽管它的发现已有60多年的历史，但研究人员仍在努力抑制它的变异形式--这也为它赢得了"无法下药"的名声。然而，研究人员仍然在寻找其致命的弱点，因为KRAS突变引发的癌症既常见又致命。
现在，Sanford Burnham Prebys和PHusis Therapeutics的科学家已经证明，一种名为PHT-7.3的化合物可以缩小小鼠体内KRAS驱动的肿瘤。与直接靶向突变KRAS不同，这个潜在的候选药物的目标是蛋白质的犯罪伙伴：突变KRAS附着的细胞支架。这项研究发表在《Cancer Research》杂志上。
"研究人员已经成功地开发出针对EGFR和BRAF等其他已知能够促进癌症生长的突变的个性化疗法。然而，KRAS仍然难以靶向。"该论文的通讯作者，Sanford Burnham Prebys' NCI-designated癌症中心主任、PHusis Therapeutics的科学联合创始人和顾问Garth Powis说道。"我们的研究发现了一种很有前景的化合物，它有可能成为KRAS驱动型癌症急需的治疗手段，这对全世界数百万与这种致命癌症抗争的人来说是一个重要的进步。"
KRAS是一种调节细胞生长的蛋白质。如果它发生突变，就会卡在"永远开着"的构象中，导致不受控制的细胞生长，从而导致癌症。这种突变发生在大约25%的人类癌症中，包括90%以上的胰腺癌、35%至45%的结直肠癌和大约25%的肺癌。目前，KRAS突变阳性的肿瘤尚无有效的治疗方法。
"突变的KRAS一直在发射信号--类似于快速输入莫尔斯电码，而不是平静、间歇的按键，" Powis解释说。"这种失控的信号驱动着肿瘤的生长，这尤其危险，因为它压倒了本来可以治疗癌症的靶向疗法。"
在这项研究中，科学家们将重点放在KRAS突变体的共生体Cnksr1 (Ras 1激酶抑制因子的连接增强子)上。在证明抑制Cnksr1可以阻止肺癌和结肠癌细胞的生长后，研究人员进行了分子建模和结构修改，以识别PHT-7.3。这个小分子探针缩小了KRAS驱动的非小细胞肺癌小鼠模型体内的肿瘤。重要的是，该化合物不影响健康KRAS的功能，这表明潜在的副作用可能是有限的。
PHT-7.3目前正通过PHusis Therapeutics进行先导优化和临床前开发。
参考资料：
Martin Indarte et al， An inhibitor of the pleckstrin homology domain of CNK1 selectively blocks the growth of mutant KRAS cells and tumors， Cancer Research (2019). DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-18-2372