医药观澜/报道
6月11日，美国《制药经理人》杂志公布了2019年全球制药企业50强排行榜，恒瑞医药以47位的名次入围。恒瑞医药的明星光环背后，离不开其在新药研发方面的投入和布局。
截至目前，恒瑞医药已有5款创新药获批上市，分别是艾瑞昔布、阿帕替尼、硫培非格司亭、吡咯替尼和卡瑞利珠单抗，另有30余款创新药正在开展临床研究。作为中国新药研发项目最多的企业之一，恒瑞医药在研的抗肿瘤靶向药覆盖了中国排名靠前的主要癌症种类，目前有超过20款抗癌药正在开发中。这篇文章中，我们就来盘点一下恒瑞医药靶向抗癌药的在研管线。
▲恒瑞医药抗肿瘤产品管线一览（数据来源：恒瑞医药官网及公告）
1.阿帕替尼
阿帕替尼是一款抗血管生成的靶向药，通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成，阻断下游信号传导，最终达到全方位打击肿瘤的目的。
2014年，恒瑞医药耗时10年研发的抗晚期胃癌新药阿帕替尼在中国获批上市。2017年，阿帕替尼通过谈判被纳入中国国家医保目录。2018年，该药被《CSCO原发性胃癌诊疗指南》推荐为晚期胃癌的三线标准治疗方案。2019版《食管癌诊疗指南》将阿帕替尼药物方案推荐为中晚期食管癌二线治疗方案。
据不完全统计，恒瑞医药在今年ASCO大会上围绕阿帕替尼的单药治疗和联合治疗进行涉及至少10个瘤种的12项研究。该药在药物临床试验登记与信息公示平台共登记了22项研究。数据显示，无论是单独应用阿帕替尼在结直肠癌、胆管癌、晚期软组织肉瘤、头颈部肿瘤、晚期骨肉瘤等恶性瘤种治疗，还是联合PD-1抑制剂治疗肝癌、肺癌等高发癌症，抑或是联合化疗治疗乳腺癌，阿帕替尼都展现出较强的有效性。
2.吡咯替尼
吡咯替尼是一种泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时靶向作用于人表皮生长因子受体2（HER2）、表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体4（HER4）。该药曾凭借1b期研究结果全文发表在全球顶级期刊《临床肿瘤学杂志》，同期另一肿瘤领域顶级期刊The Lancet Oncology杂志也对吡咯替尼的1b期研究发表点评。
2018年8月，由恒瑞医药自主研制的用于治疗复发或转移性乳腺癌新药马来酸吡咯替尼片（艾瑞妮）获批上市。2019版《CSCO乳腺癌诊疗指南》中，增加了吡咯替尼联合卡培他滨作为抗HER2二线治疗的推荐方案。
在今年ASCO年会上，吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往接受曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患的临床研究结果入选ASCO大会口头报道。此外，吡咯替尼还在开展针对胃癌、非小细胞肺癌的新适应症研究，在药物临床试验登记与信息公示平台登记了共计11项临床研究。
▲吡咯替尼在中国临床研究一览（图片来源：药物临床试验登记与信息公示平台）
3.卡瑞利珠单抗
5月31日，恒瑞医药自主研发的PD-1单抗注射用卡瑞利珠单抗（SHR1210，商品名为艾立妥）正式在中国获批上市，用于治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。
今年ASCO年会上，卡瑞利珠单抗的10项临床研究结果将先后亮相，包括多项与阿帕替尼联合疗法的探索。根据恒瑞医药公告，卡瑞利珠单抗目前正在开展29项临床研究，其中，针对晚期肝细胞癌、胃癌或胃食管交界处癌、复发或转移性鼻咽癌、晚期食管癌、IV期鳞状非小细胞肺癌等适应症的研究已进展至临床3期。探索的治疗方案包括单药治疗，以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、卡瑞利珠单抗联合化疗等联合治疗。
▲卡瑞利珠单抗亮相ASCO的10项研究（数据来源：ASCO官网）
4.吉非替尼
吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可直接抑制肿瘤生成的靶点，使肿瘤细胞特异性死亡而不波及正常细胞组织，曾被《2005年中国肺癌临床指引》收录并推荐。
根据药物临床试验登记与信息公示平台，恒瑞医药的吉非替尼已完成了人体生物等效性试验。据了解，该药已向中国国家药监局递交药品上市申请，预计将在近期获批。研究显示，阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC患者，ORR高达83%，DCR达到92%。阿帕替尼500mg剂量组的PFS达到19个月。
5.法米替尼
法米替尼是一款口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗增殖和抑制血管生成的双重抗肿瘤作用。目前，法米替尼针对结直肠癌患者的3期临床试验已完成，恒瑞医药已向中国国家药监局递交新药上市申请。
今年4月，苹果酸法米替尼联合EGFR抑制剂HS-10296治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的2期临床研究启动。另外，该药还在晚期非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、晚期或转移性胃肠胰腺神经内分泌瘤、特发性肺纤维化等适应症上共计开展了8项临床研究。
▲法米替尼在中国临床研究一览（图片来源：药物临床试验登记与信息公示平台）
6.SHR1316
SHR1316注射液是恒瑞医药自主研发的一种人源化抗PD-L1单克隆抗体，主要用于恶性肿瘤的治疗。2017年1月，该药获得在美国开展药物临床试验的书面通知。同时，该药已在中国获准开展多项临床试验。目前，SHR1316正在开展两项临床研究，分别是SHR1316/安慰剂联合卡铂和依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌3期试验，以及PD-L1抗体SHR1316在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性的1期研究。
7.SHR3680
SHR3680是一种雄激素受体AR抑制剂，通过阻断AR信号通路的正常激活，达到治疗前列腺癌的目的。目前，恒瑞医药已围绕SHR3680开展了5项临床研究。其中，SHR3680对比比卡鲁胺治疗激素敏感性前列腺癌的多中心、随机、开放的3期临床研究正在招募受试者阶段。该研究计划入组572例患者，第一例受试者已在2018年6月28日完成入组。另外，SHR3680联合氟唑帕利治疗去势抵抗性前列腺癌的2期临床研究也正在进行中。
▲SHR3680在中国临床研究一览（图片来源：药物临床试验登记与信息公示平台）
8.SHR6390
SHR6390是一种高选择性小分子CDK4/6抑制剂，主要通过抑制CDK4/6的活性使细胞周期阻滞于G0/G1期从而发挥抗肿瘤作用。目前，恒瑞医药已围绕SHR3680开展了5项临床研究。其中SHR6390联合氟维司群治疗二线HR+、HER2-的晚期乳腺癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究正在进行中。该研究计划入组288例患者。在该适应症上，另一项评价SHR6390联合芳香化酶抑制剂对比安慰剂联合芳香化酶抑制剂的研究也进展至临床3期。除了乳腺癌，该药还在黑色素瘤和实体瘤中展开研究。
▲SHR6390在中国临床研究一览（图片来源：药物临床试验登记与信息公示平台）
9.SHRA1403
SHRA1403是恒瑞研发的C-MET-ADC药物，由全人源化的IgG2单抗和细胞毒性微管抑制剂偶联而成。2017年，该药收到FDA获准开展药物临床试验的书面通知。2018年5月，该药在中国获批临床。目前，注射用SHRA1403在晚期实体瘤患者中1期临床研究正在进行中，第一例受试者已在今年2月20日完成入组。
10.SHR9549
SHR9549是一种口服小分子选择性雌激素受体下调剂（SERD），拟适用于ER+与 HER2-乳腺癌。2018年1月，恒瑞医药宣布收到中国国家药监局签发的SHR9549临床批件。目前，SHR9549片在ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的1期临床研究正在进行中，第一例受试者已在2018年7月25日完成入组。
11.SHR1459
SHR1459属于BTK抑制剂，通过选择性抑制BTK激酶，抑制B细胞活化、增殖和存活，进而抑制B细胞淋巴瘤生长。同时，抑制BTK激酶可抑制转录因子活化，减少炎症因子释放，进而缓解类风湿性关炎。2017年8月，该药在中国获批临床。目前，SHR1459在复发/难治B细胞淋巴瘤患者中的耐受性与药代动力学1期临床研究正在进行中。此外，SHR1459还在自身免疫性疾病和类风湿关节炎上分别开展了一项临床研究。
12.SHR9146
SHR9146是一种口服、高效、选择性IDO1/TDO抑制剂，拟用于恶性肿瘤的治疗。2017年5月，恒瑞医药收到FDA签发的书面通知，允许其具有自主知识产权的IDO抑制剂SHR9146开展药物临床试验。同年12月，该药在中国获批临床。目前，SHR9146片联合SHR1210及甲磺酸阿帕替尼在晚期实体瘤患者中的临床研究正在进行中。
13.SHR7390
SHR7390是由恒瑞医药研发的靶向MEK1/2的选择性小分子抑制剂，2016年3月在中国获准临床，拟用于结肠癌、肺癌、黑色素瘤等实体肿瘤的治疗。目前，SHR7390片在晚期实体瘤患者中的耐受性及药代动力学1期临床研究正在进行中，第一例受试者已在2016年12月20日完成入组。
14.SHR1309
SHR1309注射液是一种靶向HER2单抗类药物，可阻断HER2受体的二聚化，适用于HER2阳性转移性乳腺癌。2017年3月，该药在中国获批开展临床试验。目前，该药的临床研究进展尚未在药物临床试验登记与信息公示平台上登记。
15.SHR2554
SHR2554是一种EZH2抑制剂。EZH2通过催化组蛋白H3氨基末端第27位赖氨酸发生三甲基化而抑制靶基因表达，EZH2的异常与淋巴瘤及多发性骨髓瘤的发生、发展密切相关。临床前研究显示，EZH2抑制剂可以抑制肿瘤生长。2018年5月，SHR2554在中国获批临床，拟用于治疗恶性肿瘤。目前，SHR2554治疗复发/难治成熟淋巴细胞肿瘤患者的1期临床研究正在进行中，该研究计划入组42～66例受试者。
16.SHR1701
SHR1701是一种靶向抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白的新药，2018年7月在中国获批临床，拟用于晚期恶性肿瘤的治疗。目前，该药的临床研究进展尚未在药物临床试验登记与信息公示平台上登记。
17.SHR1603
SHR1603是一种靶向CD47的抗体新药，其作用机制一是阻断肿瘤细胞上调CD47的表达造成的巨噬细胞吞噬作用失效，二是介导DC细胞和CD8+T发挥肿瘤杀伤效应。2018年6月，SHR1603注射液收到中国国家药监局《药物临床试验批件》，拟用于恶性肿瘤的治疗。目前，该药的临床研究进展尚未在药物临床试验登记与信息公示平台上登记。
18.SHR1266
SHR1266是恒瑞医药开发的一款临床前新药，为口服小分子BTK抑制剂。2018年1月，恒瑞医药与美国TG Therapeutics公司达成许可协议，恒瑞将具有自主知识产权的BTK抑制剂SHR1459和SHR1266（美国代号分别为TG-1701和TG-1702）有偿许可给美国TG公司。
19.HAO-472
HAO-472是一款靶向AML1-ETO的抗肿瘤新药，目前正在开展1期临床研究，但该药的临床研究进展尚未在药物临床试验登记与信息公示平台上登记。
20.SHR1702
SHR1702的靶点尚未公布。2018年10月，恒瑞医药收到中国国家药监局核准签发的《药物临床试验批件》，拟用于晚期恶性肿瘤的治疗。目前，SHR1702单药或联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的1期临床研究正在进行中，计划入组54-78例受试者。
21.SHR2150
SHR2150的靶点尚未公布。2018年12月，该药在中国获批临床，拟用于晚期恶性肿瘤的治疗。目前，SHR2150的临床研究进展尚未在药物临床试验登记与信息公示平台上登记。
原标题：聚焦 | 超20款癌症靶向药！恒瑞医药抗肿瘤产品管线一览