作者： 路人丙
新闻事件
今天再生元和Alnylam宣布将在眼科和中枢药物领域达成战略合作。再生元为ALNY提供4亿美元现金、以每股90美元收购4亿美元ALNY股票、并可能支付2亿里程金。再生元将独立开发和推广二者发现的眼科药物，中枢药物则双方共同开发和推广。此前双方已经开始的NASH合作将继续。这个合作的另一个肝脏靶点是CC5，再生元将负责其CC5抗体pozelimab (又名REGN3918) 与ALNY的RNAi药物 cemdisiran的组合疗法，但cemdisiran单方由ALNY负责。双方预测五年之内将有30个项目的合作。今天再生元下滑2%、ALNY下滑3%。
药源解析
再生元和Alnylam分别是抗体和RNAi领域的领导者，都被认为是创新能力很高的企业，这次强强联手对双方都是利好。再生元在靶点发现和临床开发方面实力不俗，ALNY则是解决RNAi药物递送、生产等关键技术障碍的高手。双方都与赛诺菲有过大规模研发合作，尤其再生元与赛诺菲在IO有20几亿的合作。但赛诺菲与ALNY的合作今天终止、前者保留部分在研产品的权益。这次合作是ALNY史上最大的一次战略合作，也是继百健以10亿美元与ASO老大Ionis在中枢领域合作后又一个RNA领域的大动作。百健上个月也收购了英国基因疗法公司Nightstar，进军眼科。这几个各自身怀绝技的高手在中枢（眼科也勉强算中枢）似乎要有一场恶战。
再生元是业界公认的研发能力较强企业，但产品线清一色抗体药物。抗体虽然最近几年有超过小分子药物成为武林霸主的趋势，但RNA和DNA技术也显示了强大的潜力。核酸药物的一个主要优势是可以调控细胞内非成药靶点，这是抗体和小分子药物目前都无法解决的技术难题。抗体无法进入细胞，能进入细胞的小分子则通常活性不够。另外蛋白水平调控与核酸水平调控本质不同，蛋白表达后会经不同修饰或处理产生功能不同的蛋白形式。如前几天讲到的PD-L1有细胞表面和外泌体之分，抗体只对前者有效。而核酸水平抑制则可以降低所有形式的蛋白水平。更长远看核酸靶点数量会远远超过蛋白靶点，因为只有2%的基因表达蛋白。虽然多数所谓非编码RNA的功能未知，但现在microRNA、lncRNA等在疾病中的作用开始逐渐显露，核酸药物调控这些靶点显然有得天独厚的优势。
所以很多大药厂开始在这个领域布局。除了上面这两个RNA领域的大手笔合作，最近基因疗法领域合作与收购也很活跃，以罗氏48亿收购Spark最引人注目。ALNY投资者当然也希望能象Spark一样被土豪收购，今天ALNY收到公司历史上最大一笔研发投入反而股票下滑3%估计是这个心理在作怪。去年同样开发RNAi药物的Arrowhead也发生过类似事件，虽然杨森出资37亿美元与ARWR合作但其股票却两天内下滑20%。这些合作虽然很慷慨但也影响近期被收购的可能。
ASO已经有了第一个重磅药物SPINRAZA、RNAi则上市了第一个产品Onpattro，这些技术可以从头到尾上市重要药物已经不存在疑问。但现在系统给药还是局限在肝脏靶点，这可能是大药厂还在观望的主要原因之一。眼睛和中枢（如果能中枢给药）因为存在血脑和血眼屏障相对来说还是可以避免全身分布带来的副作用，对于其它肝外特殊适应症如妊娠毒血症也有研究显示常规剂型、系统给药也可以有足够窗口。除了这些特殊情况，多数肝外靶点RNA药物的系统给药依然是个关键问题。ADC、免疫毒素、和双特异抗体领域的经验或许可以借用递送RNA药物，开发抗体核酸偶联（ARC）技术的Dyne刚刚获得5000万资助。虽然持续稳定发现重磅RNA药物还需一些基础建设工作，但长远看这无疑是一类潜力巨大的药物。