2008年，美国国家卫生研究院（NIH）资助了人类微生物组计划（Human Microbiome Project, HMP）---一个雄心勃勃的项目，类似于人类基因组计划，旨在描述生活在我们每个人身上的极其复杂的微生物。六年后，该计划扩展为综合性人类微生物组计划（integrative Human Microbiome Project, iHMP），目的是了解身体不同部位的微生物组如何随着时间的推移以及在各种健康状况（如妊娠或疾病）中发生的变化。
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1236-x。
如今，三项新的研究---两项发表在Nature期刊上，还有一项发表在Nature Medicine期刊上---将微生物组组成与2型糖尿病、妊娠和炎症性肠病（IBD）关联在一起。每项研究包括来自数千份血液样本、活组织样本和微生物拭子样本的数据，这些样本都是长期反复从患者身上采集的。
美国哈佛大学计算生物学家、IBD研究通讯作者Curtis Huttenhower说道，这三项研究的主要发现是“一切都是相互联系的。一起都在变化，当微生物发生变化时，你能够观察到人类作出反应，反之亦然”。
前驱糖尿病（prediabetes）和感染
其中的一项研究击中了美国斯坦福大学遗传学家Michael Snyder的痛处。当他被诊断患有2型糖尿病时，他就将他的研究重点转向这种疾病。诸如Snyder之类的许多患者在遭受病毒感染后被诊断患有糖尿病，但是科学家们并不了解感染和胰岛素之间的关联性。他和他的团队想要知道相比于那些具有健康的胰岛素功能的人，患有糖尿病或者前驱糖尿病的患者是否对感染作出不同的反应。
他们在四年内跟踪了106名参与者（其中83人同意将他们的数据开放访问）。这些参与者中的一半患有前驱糖尿病，这是一种血糖水平升高的病症，但这种升高水平并不完全达到2型糖尿病的程度。当这些患者说他们身体健康（没有经历急性疾病）时，这些研究人员每三个月就会采集一次血液、粪便和鼻腔样本。他们使用这些样本来监测这些患者的血糖，并进行深度基因组测序，以表征肠道微生物组的构成，并观察随时间的变化。
Snyder告诉《科学家》杂志，“我们对来自宿主的基因组、转录组、蛋白和代谢组进行了测序。显然，对微生物组也是如此。”
如果这些患者报道他们已经生病，接种疫苗，体重增加或经历其他重大生活压力（比如结肠镜检查），那么这些研究人员要求这些患者更频繁地提供样本。在这项研究期间，32名患者有呼吸道感染。
他们发现患有前驱糖尿病或存在功能失调的胰岛素受体信号转导的患者对呼吸道病毒感染的反应受到破坏和发生延迟，他们认为这可能导致延长的低水平炎症，已知这会加重糖尿病等疾病。与具有健康的胰岛素受体信号转导的患者相比，来自胰岛素受体信号转导存在功能障碍的患者的鼻腔和肠道微生物组在对这种感染作出的反应中发生不同的变化。
更重要的是，微生物组成在人与人之间的差异大于一个人在生病或健康时的差异。Snyder说，这意味着“在一个人健康的时候记录他的个人资料是非常非常重要的，这样当他患病时你就能尽早地看到他的任何变化。”
炎症性肠病（IBD）
在第二项研究中，Huttenhower和他的同事在他们的IBD患者样本中发现了类似的特殊现象。他说，“这种疾病发作的确切方式因人而异。令人吃惊的结果之一就是每个人都是如此的不同。”
Huttenhower团队随访了132名患者，每名患者随访一年。这些患者使用家庭收集试剂盒并每两周将粪便样品邮寄给这些研究人员。该团队还分析了这些患者每季度的血液样本和结肠镜检查中获得的活组织样本。
IBD是一种自身免疫疾病，但是这些样本显示这不仅仅是免疫系统受到破坏。克罗恩病和结肠炎（两种类型的IBD）的已知生物标志物是血液中的抗体，但这些抗体仅在肠道微生物组中也发生变化时存在。
Huttenhower说，“这不仅仅是免疫系统在克罗恩病或溃疡性结肠炎期间受到破坏，在疾病活动期间尤其如此。当肠道中存在微生物和生物化学变化时，你还可以看到你也可以看到免疫系统对体内抗体的变化做出反应。”
怀孕和早产
第三项研究没有跟踪疾病，而是跟踪与怀孕有关的微生物多样性的变化---特别是那些以早产分娩结束的怀孕。
科学家们在照料出生后的早产儿方面取得了巨大进步，但仍然无法预测早产儿何时可能产下。
在美国，非洲裔女性比任何其他女性更有可能过早分娩。为了更好地理解这一人群中的这个问题，美国弗吉尼亚联邦大学微生物学家和免疫学家Greg Buck和他的团队分析了来自1527名参与多组学微生物组研究-怀孕计划（Multi-Omic Microbiome Study-Pregnancy Initiative, MOMS-PI）的妇女的一部分样本。这个怀孕妇女群体的大多数人是非洲裔，最终45名女性早产（定义为妊娠持续时间少于37周）和95名女性足月分娩。
Buck说，“问题是，我们是否可以确定任何微生物特征或多组学特征信息，这些特征将让我们了解如何预测早产风险或者让我们了解细菌[导致早产]的机制。”
Buck团队在这些女性的整个怀孕期间的每次预约中都收集了她们的阴道微生物组样本。与其他研究一样，他们以身体其他部位作为参照研究了这些样本，同时收集分娩时的脐带血和胎盘组织以及其他微生物样本。
Buck团队鉴定出与早产相关的某些细菌类群。Buck说，最令人惊讶的是，这些信号在怀孕早期时似乎最大，而不是在接近分娩时。之前的研究已表明在怀孕的前三个月，阴道微生物组是非常多样化的，但是整个妊娠期间，这种多样性会减少，微生物群落变得以乳酸杆菌为主。在这项新的研究中，潜在早产的迹象随着微生物多样性的减少而消失。
美国马萨诸塞大学营养微生物学家David Sela（未参与这项新的研究）将称这项研究是“可扩展的”和“执行得很好”，并补充道，与早产有关的微生物的鉴别可能有朝一日有助于人们开发出干预措施。
然而，Buck和他的同事们迄今为止还没有准备好没有准备好大胆宣称他们可以预测哪些孕妇会早产。目前还不清楚大规模的iHMP计划的科学研究将有多大的实用价值。
加拿大西安大略大学微生物学家和免疫学家Gregor Reid（未参与这三项研究中的任何一项）说道，“在这些微生物组研究产生可行的结果和得到验证之前，我们并不知道它们是具有高影响力，还是仅仅是成本高昂的关联研究. . . .我们并不需要仅仅是追踪他人，而是需要测试干预措施。”
参考资料：
W. Zhou et al. Longitudinal multi-omics of host- microbe dynamics in pre-diabetes. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1236-x.
J. Lloyd-Price et al. Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1237-9.
J. Fettweis et al. The vaginal microbiome and preterm birth. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0450-2.